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Actualización vigente el 27/12/2023
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GEKIR – GENOTIPO KIR, SANGRE
TOTAL
TÉCNICA:
Genotipado
de KIR (killer immunoglobulin -like receptor) a partir de ADN genómico,
mediante tecnología PCR ( Polymerase Chain Reaction), usando cebadores
secuencia -específicos (SSPs) diseñados para la detección de los 16 genes:
2DL1,
2DL2, 2DL3, 2DL4, 2DL5, 2DP1, 2DS1,2DS2,2DS3,2DS4, 2DS5, 3DL1, 3DL2, 3DL3,
3DP1, 3DS1.
INTERACCIONES
HLA-C - KIR Y SU RELACIÓN CON LA EVOLUCIÓN DE UN EMBARAZO
Durante
el primer trimestre de embarazo, se produce la invasión por parte de células
trofoblásticas del blastocisto de la capa decidua del útero materno. El trofoblasto
dará lugar a la placenta, órgano que proporcionará el aporte sanguíneo fetal.
Un defecto en este proceso de placentación produce múltiples trastornos tales
como, nacimientos prematuros, pre-eclampsia, bajo crecimiento fetal o abortos
espontáneos (1).
Estudios
han demostrado que parte de la regulación de este proceso de formación
placentaria, se produce bajo la influencia de un reconocimiento local
inmunológico (2). Las células trofoblásticas expresan altos niveles de HLA-C
que son reconocidas por los KIR (Killer-immunoglobulin-like receptors) de las
uNK (células Natural Killer uterinas) (3).
Los
KIR se expresan a partir de una familia altamente polimórfica de genes y los
HLA-C del trofoblasto están codificados en una dotación génica igual de
polimórfica, que proviene al 50% del padre y al 50 % de la madre (4, 9). Este
hecho da lugar a un genotipo embrionario HLA-C diferente en cada embarazo, aún
tratándose de los mismos progenitores (5).
El
haplotipo KIR materno puede ser AA, AB o BB (6). El haplotipo A contiene
principalmente genes que codifican para KIR inhibidores y el B para KIR
activadores (3). La presencia de KIR activadores (haplotipo B) confiere
protección frente a desórdenes en el embarazo (7) y su ausencia (haplotipo A)
aumenta el riesgo de complicaciones (5). El equilibrio entre activación -
inhibición, da lugar a liberación de citoquinas que favorecen la invasión
trofoblástica placentaria (8).
Los
ligandos HLA-C para los KIR pueden pertenecer a dos grupos alélicos, C1 y C2.
Se
ha observado que el riesgo de abortos recurrentes, preeclampsia, o bajo
crecimiento fetal, se ve incrementado cuando se presentan casos de madres con
haplotipo KIR AA y el feto expresa más genes HLA-C2 que las células maternas;
sobre todo cuando estos HLA-C2 adicionales provienen de la dotación heredada
del padre (7)
Esta
situación toma otros matices en tratamientos de reproducción asistida, ya que a
las pacientes, se les realiza a menudo la transferencia de más de un embrión y
estos a su vez pueden ser resultado de la fecundación de ovocitos y esperma de
donantes. En estos casos, todas las moléculas HLA-C expresadas por el
trofoblasto se comportarían como si fueran de origen paterno (3)
Con
esta información podemos llegar a las siguientes conclusiones (aplicadas al
campo de la medicina reproductiva):
Consideraciones
a tener en cuenta en los casos en los que sea necesario una donación de
esperma, de ovocitos o ambos:
- Si la mujer receptora
tiene un haplotipo KIR AA, será de elección un donante de semen y una donante
de óvulos cuyo haplotipo sea HLA-C1/C1 para que la implantación del embrión sea
más eficiente y segura .
REFERENCIAS
(1) Brosens et al. The
`Great Obstetrical Syndromes´ are associated wi th disorders of deep
placentation. Am. J. Obstet. Gynecol.
(2011);204:193-201.
(2) A. Moffett et al. Variation of
maternal KIR and fetal HLA -C genes in reproductive failure: too early for
clinical interventi on.
Reproductive BioMedicine Online
(2016); 33:763-769.
(3) D. Alecsandru et al. Why
natural killer cells are not enough: a fu rther understanding of killer
immunoglobulin-like receptor and human
leukocyte antigen. Fertility and
Sterility (2017) Vol.107 no. 6, 0015-0282.
(4)
D. Torres -García et al. Receptores de células NK (KIR): Estructura, función y
relevancia en la susceptibilidad de enfermedades.
Revista
Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorios Ismael Cosío Villegas (2008),
vol.21 No.1
(5)
Moffett A. et al. Uterine NK cells: active regulators
at the maternal-fetal interface. J Clinic Invest (2014);124:1872-9.
(6) Uhrberg M. et al. Human
diversity in killer cell inhibitory receptor genes. Immunity (1997); 7:753-63.
(7) Hiby SE. et al. Maternal
activating KIRs protect against human rep roductive failure mediated by fetal
HLA -C2. J Clin Invest (2010);
120:4102-10.
(8) Kennedy PR. et al. Activating
KIR2DS4 is expressed by uterine NK cells and contributes to successful
pregnancy. J Immunol (2016);
197:4292-300.
(9) Midleton D. et al.
The extensive polymorphism of KIR genes. J Immunol (2009); 129:8-19.
ESTUDIO MOLECULAR GENOTIPO
HLA-C (BAJA RESOLUCION), SANGRE TOTAL
Tipaje molecular de los
alelos del antígeno leucocitario humano (HLA-C clase I) a nivel de grupo
alélico (baja resolución).
METODOLOGÍA
La
técnica se basa en el principio de hibridación reversa. Tras el aislamiento del
ADN, se lleva a cabo una PCR-SSO. En esta PCR se produce la amplificación de
los exones 2 y 3 en el locus HLA-C y los productos son biotinilados.
Posteriormente estos productos se someten a un proceso de hibridación a una
tira de genotipado.
Este
test ha sido diseñado para ofrecer la mejor resolución posible a nivel de grupo
alélico (es decir, los dos primeros dígitos tras el asterisco en el nombre del
alelo, siguiendo la nomenclatura estándar de HLA-C, ej. Cw*07Cw*08), aunque
para la mayoría de combinaciones alélicas puede ofrecer
resolución
a nivel alélico.
La
interpretación de los resultados se basa en la frecuencia poblacional de los
alelos.
GRUPOS ALÉLICOS
C1: C*01, C*03 (excepto
C*03:07), C*07 (excepto C*07:07, C*07:09), C*08, C*12 (excepto C*12:04,
C*12:05), C*14, C*15:07, C*16 (excepto C*16:02)
C2: C*02, C*03:07, C*04,
C*05, C*06, C*07:07, C*07:09, C*12:04, C*12:05, C*15 (excepto C*15:07),
C*16:02, C*17, C*18
APLICACIÓN EN
REPRODUCCIÓN HUMANA
En
un embarazo, las células natural killer del útero materno (UNKs) son las
células inmunes dominantes y existen múltiples estudios que apoyan la idea de
que éstas tienen un papel importante en el proceso de placentación (1, 2, 3, 4,
5, 6). De igual modo, existen evidencias de una interacción directa
ligando-receptor entre las células trofoblásticas (que muestran moléculas HLA-C
de clase I) y los receptores KIR de las UNKs. Esta interacción parece ser la
condicionante del proceso de placentación.
Los
genotipos HLA-C se organizan en dos grupos (HLA-C1 y HLA-C2), y aunque ambos se
unen a los receptores KIR, a grandes rasgos podemos decir que, la potencia de
la respuesta de las UNKs está fuertemente influenciada por la homocigosidad de
C1 y C2 del nuevo embarazo. La gran variabilidad genética de los KIR maternos y
los ligandos HLA-C fetales determinan una amplia variedad de combinaciones
posibles entre ambos en cada nuevo embarazo. Debido a este hecho, el equilibrio
de ligandos KIR en una paciente y la exposición a una combinación dada de HLA-C
en un determinado embarazo pueden condicionar la normal placentación (7).
BIBLIOGRAFÍA
(1). Trundley A., Moffett A. Human
uterine Leukocytes and pregnancy. Tissue Antigens 2004; 63: 1-12.
(2). Caligiuri MA. Human natural
killer cells. Blood 2008 ;112: 461-9.
(3). Moffett A., Shreeve N. First
do no harm: uterine natural killer (NK) cells in assisted
reproduction. Human Reproduction
2015; 30: 1519-25.
(4). Pace D., Morrison L., Bulmer
JN. Proliferative activity in endometrial stromal granulocytes
throughout menstrual cycle and
early pregnancy. J Clin Pathol 1989; 42: 35-9.
(5). Xiong S., Sharkey AM. Kennedy PR, Gardner L,
Farrell LE, Chazara O, et al. Maternal uterine NK
cell-activating receptor KIR2DS1
enhances placentation. J Clin Invest 2013; 123: 4264-72.
(6). Robson A. Harris LK, Innes BA,
Lash GE, Aljunaidy MM, Aplin JD, et al. Uterine natural killer
cells initiate spiral artery
remodeling in human pregnancy. FASEB J 2012; 26: 4876-85.
(7). Scott J. Morin, Nathan R.
Treff, Xin Tao, et al. Combination of uterine natural killer cell
immunoglobulin receptor
haplotype and trophoblastic HLA-C ligand influences the risk of pregnancy
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